2025年9月28日，浦合医药自主研发并拥有完全知识产权的潜在Best-in-class WRN化药1类小分子抑制剂PH027-1获批IND，成为该靶点首个获得完整临床批件的国产小分子化合物。PH027-1是浦合医药第四个进入临床阶段的项目。

WRN是DNA解旋酶RecQ家族成员，为该家族中唯一拥有核酸外切酶结构域的蛋白。WRN位于染色体8p12，由34个外显子组成。该蛋白有4个结构域，分别是位于N端区域的3'→5'核酸外切酶结构域、ATPase结构域、与DNA结合的RQC结构域和介导蛋白质相互作用的HRDC结构域。其中，ATPase结构域和RQC结构域是WRN发挥解旋酶功能的核心。WRN在维持基因组稳定性方面发挥重要作用，参与DNA复制、转录、修复及维持端粒稳定等生物学过程。WRN缺失会导致细胞周期停滞、DNA 损伤、有丝分裂缺陷、染色体破碎和细胞凋亡等。

WRN蛋白结构域和生物学功能^【1】

微卫星也称为短串联重复或简单序列重复，由1-6个核苷酸的重复序列组成，约占基因组的3%。DNA错配修复（MMR）系统广泛存在于原核生物与真核生物中，是细胞进化中高度保守的DNA修复机制，对维持基因组的完整性和稳定性至关重要。由于肿瘤细胞内MMR系统存在缺陷，基因组容易发生重复序列的插入或缺失突变，导致微卫星序列复制错误大量积累，从而产生微卫星高度不稳定性（MSI-H）状态。MSI-H为肿瘤细胞较为独特的现象，可以导致肿瘤细胞基因组进一步紊乱和突变，从而促进恶性肿瘤的发生发展，是公认的重要致癌途径之一。MSI-H在子宫内膜癌、胃癌、结直肠癌等多种癌种中普遍存在，发生率约为11~27%，该类患者往往对传统化疗类药物反应较差，除免疫治疗外，临床仍亟需新的治疗方式。

研究表明，MSI-H肿瘤细胞在敲除WRN基因或耗尽WRN蛋白后，会发生明显合成致死效应，导致细胞死亡。且该合成致死现象与其他RecQ解旋酶无关，仅与WRN活性相关。这使得WRN成为MSI-H肿瘤的一个非常理想的治疗靶点。目前，全球范围内已有数款 WRN 抑制剂进入早期临床研发阶段，其中诺华、拜耳、GSK 等国际大药企均已重点布局该靶点药物，相关产品当前处于临床 I/II 期阶段，充分印证了 WRN 靶点的治疗价值与研发潜力。浦合医药PH027-1 的IND获批大幅缩短了国内药企与国际MNC在该靶点上临床阶段的差距，展现出浦合医药在全球热门靶点领域的竞争力。

WRN和MSI-H的合成致死关系^【2】

PH027-1在临床前数据中展现出与MSI-H明显的合成致死效应，且对MSI-H细胞具有强选择性，预示该药物未来在临床的安全性潜力。此外，在动物实验中PH027-1也展现了极佳的药效及安全性。

未来，该药物将在胃肠道肿瘤、子宫内膜癌等多种癌种中发挥作用，为MSI-H患者提供新的治疗选择。同时，该分子也可与免疫治疗和化疗等其他治疗方案联用，进一步提升其在MSI-H患者的治疗疗效，延长患者生存期。PH027-1的临床试验也在积极推进中。

参考文献：

【1】Gupta P, Majumdar A G, Patro B S. Enigmatic role of WRN-RECQL helicase in DNA repair and its implications in cancer[J]. J. Transl. Genet. Genom, 2022, 6: 147-156.

【2】Van Wietmarschen N, Nathan W J, Nussenzweig A. The WRN helicase: Resolving a new target in microsatellite unstable cancers[J]. Curr Opin Genet Dev, 2021(71): 34-38.