EGFR突变作为非小细胞肺癌（NSCLC）最常见的驱动基因之一，在我国肺腺癌患者中的发生率约为50%[1]。近年来，EGFR-TKI给EGFR突变阳性患者带来了较好的生存预后，但临床上仍存在部分患者对EGFR-TKI治疗不敏感。

随着肺癌的了解深入，不同驱动基因突变与EGFR-TKI疗效的关联被发现。EGFR 20外显子插入突变（EGFR exon 20ins）NSCLC患者总体对一代、二代、三代的EGFR-TKI治疗不敏感，且目前尚无较好的一线治疗靶向药。

2023美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于6月2-6日在美国芝加哥盛大召开，中国医学科学院肿瘤医院段建春教授代表王洁教授研究团队携三代EGFR-TKI——YK-029A的研究数据“Safety and preliminary efficacy of YK-029A, a novel EGFR TKI, in patients with advanced NSCLC harboring ex20ins, T790M or rare mutations”（摘要号9014）亮相大会[2]，该药物目前已获EGFR exon 20ins NSCLC初治突破性疗法认定。世易医健联合「丁香园肿瘤时间」邀请到段建春教授就EGFR exon 20ins NSCLC的诊疗现状和新突破进行精彩解读。

EGFR非敏感突变一线治疗困境亟需突破

EGFR-TKI是EGFR突变阳性NSCLC的一线标准治疗方案，但对于部分突变亚型，EGFR-TKI疗效欠佳，EGFR exon 20ins NSCLC就是其中之一。主要原因是在于EGFR exon 20ins 特变特有的空间结构，EGFR TKI很难与ATP结合口袋发生结合；Exon 20ins突变与野生型EGFR的激活态具有高度相似性，提高对Exon20 ins的活性，也会同步提高对于野生型EGFR的抑制，选择性无法兼顾；同时突变类型多，异质性强。目前，国内外指南对于EGFR exon 20ins NSCLC一线治疗的推荐均参考驱动基因阴性NSCLC，尚未有效针对性治疗手段。

段建春教授表示，“EGFR exon 20ins的NSCLC有较多的突变位点，目前已知的EGFR exon 20ins位点超过100种。另外，EGFR exon 20ins的空间构象与EGFR野生型较为相似，传统EGFR-TKI达到起效药物浓度所需要的剂量较大，可能导致难以耐受的不良反应。”

“YK-029A是一种改进药物结构的三代EGFR-TKI，不仅对EGFR敏感突变NSCLC有较好的抗肿瘤作用，还可以有效抑制非敏感突变类型。在细胞系、动物实验模型中，YK-029A均显示出对EGFR exon 20ins较好的敏感性。因此，达到治疗效果的所需剂量比传统EGFR-TKI更少，可能有更好的疗效。”

I期临床研究结果公布，YK-029A疗效令人惊喜

本次ASCO会议公布的I期临床研究探索了YK-029A治疗初治、经治的EGFR exon 20ins突变局部晚期或转移性NSCLC患者，以及经治的EGFR T790M或罕见突变NSCLC患者的疗效。分别给予50、100、150、200、250mg/d用药剂量。主要研究目的是安全性评估，以及探索剂量限制性毒性（DLT）、最大耐受剂量（MTD）。在未经治疗的EGFR exon 20ins突变NSCLC队列中，患者接受YK-029A 200mg/d，28天/周期的治疗。

安全性分析共纳入108例患者，结果显示：

·剂量递增阶段未发生DLT，MTD未达到；

·治疗期间发生的不良事件(TEAEs)发生率为98.1%，其中38%为≥3级TEAE；

·治疗相关不良事件(TRAEs)发生率为94.4%，其中27.8%为≥3级TRAE。

1例患者发生与YK-029A相关肝脓肿死亡，3例患者因TEAE终止治疗。最常见的TRAE为腹泻(46.3%)、贫血(38.0%)和皮疹(32.4%)。

对26例初治的EGFR exon 20ins突变肺癌患者进行疗效分析，其中96.4%为肺腺癌，IV期患者占85.7%。

截至2022年10月30日，73.1%患者达到部分缓解(PR)，19.2%患者达到疾病稳定，7.7%患者疾病进展。经确认的客观缓解率为73.1%(95%CI 52.21%-99.43%)，中位无进展生存期(PFS)为9.3个月(95%CI 5.85个月-NE)，疾病控制率(DCR)为92.3%(95%CI 74.87%-99.05%)，中位疾病控制时间(DOR)为7.5个月(95%CI 3.75个月-NE)，12个月生存(OS)率为83.1%(95%CI 47.17%-95.53%)。

在I期研究中，王洁教授团队设计了3+3剂量爬坡顺序。结果显示，在剂量较低的水平下，YK-029A对EGFR T790M、EGFR exon 20ins等突变NSCLC均有较好的疗效。独立评审委员会评估的ORR超过了70%，中位PFS超过9个月。安全性方面，并未出现非预期的不良事件，且≥3级的不良事件发生率较低，导致停药的AEs发生率也较低。

段建春教授表示：“基于这项研究的阳性结果，我们迅速开展了针对YK-029A治疗EGFR exon 20ins NSCLC一线治疗的III期临床研究。期待这项研究的尽快出结果，为EGFR exon 20ins患者带来更好的治疗方案和更多治疗选择。”

YK-029A获“突破性疗法认定”，为EGFR ex20ins初治肺癌带来新选择

段建春教授强调，肺癌是我国发病率、死亡率最高的恶性肿瘤，威胁我国人民生命健康。目前，仍有许多未被满足治疗需求。

近年来，随着研发能力不断提高，国内涌现了很多新型药物，包括小分子靶向药、免疫检查点抑制剂、双抗以及抗体药物偶联物（ADC）等。这些新药为中国人群提供了更适合的药物，并使先进疗法的可及性大大提高，对于“健康中国2030”计划以及人民生活幸福感的提升有重要作用。

在EGFR ex20ins 治疗方面，随着TAK-788的获批，DZD9008纳入优先审批，标准化疗失败后的EGFR ex20ins患者有了靶向治疗的选择机会。而对于初诊初治的患者而言，目前首选的治疗方式还是化疗或者以化疗为基础的联合治疗，但整体疗效不佳。YK-029A在肺癌EGFR ex20ins初治领域获得中国药品监督管理局（NMPA）的 “突破性疗法认定”，体现了药品监管机构对YK-029A研究质量的认可，填补了EGFR exon 20ins NSCLC一线治疗缺乏有效靶向药的治疗空白。

段建春教授表示，“对于靶向治疗敏感的NSCLC患者，如果能在前线使用，其治疗有效率高于其在后线的有效率，患者获益也更大。“好药先用”已经成为公认的理念。相比传统化疗，小分子靶向药具有便利性、安全性优势。如果能够提高小分子靶向药的可及性，肺癌患者均可用上好药，肺癌“慢病化”不再遥不可及。”

罕见靶点突变肿瘤仍需关注，创新药是突破困境的唯一选择

既往由于罕见突变肿瘤的病例数较少，临床研究入组难度大，新药研发也较少。这对这一现状，段建春教授分享NTRK抑制剂的临床研究过程。

NTRK融合在很多实体瘤中会发生，但总体发生率较低。通过篮子试验可以招募到更多罕见基因突变的患者，进行其相应治疗方案的探索。目前，NTRK抑制剂已经在许多癌种中有了非常好的疗效。

针对罕见突变肿瘤治疗方案的探索可以参考NTRK抑制剂，进行跨瘤种的临床研究。若能有效，并申请“突破性疗法认定”，或许未来很快普及临床，使更多患者获益。

YK-029A作为三代EGFR-TKI对许多EGFR非敏感突变有较好的抑制作用。对于EGFR突变中发生率较高的非敏感突变，EGFR exon 20ins NSCLC缺乏较好的一线靶向治疗药物。而段建春教授发布的这项临床研究显示，YK-029A耐受性良好，在初治EGFR 20ins突变局部晚期或转移性NSCLC中显示出初步疗效。此外，对于EGFR T790M等突变，YK-029A也有较好的抗肿瘤疗效。

随着越来越多临床研究数据出炉，YK-029A未来或许将成为EGFR exon 20ins NSCLC一线治疗可期待的方案。目前，YK-029A用于EGFR exon 20ins NSCLC治疗已获得突破性疗法认定，其III期临床研究正在进行中。期待越来越多的中国创新药走出国门，尽早进入临床，惠及更多肿瘤患者。

参考文献：

[1] 曾蕾, 杨凯旋. 晚期非小细胞肺癌的靶向治疗进展[J]. 华西医学,2021,36(01):102-109.

[2] Safety and preliminary efficacy of YK-029A, a novel EGFR TKI, in patients with advanced NSCLC harboring ex20ins, T790M or rare mutations. 2023 ASCO，poster 9031